Undanröja hinder för behandling med genterapi

Tänk dig att bli diagnostiserad med en sällsynt sjukdom som kommer att påverka din eller en närståendes livskvalitet och livslängd. För personer som lever med sällsynta, monogena sjukdomar kan genterapier erbjuda ett botemedel mot livslång sjukdom genom att man tillför genetiskt material som kompenserar för en defekt gen. Om behandlingen baseras på användning av AAV-vektorer (Adeno Associated Viruses) kan immunsystemet emellertid bära på antikroppar som motverkar genterapibehandlingen och förhindrar att den lyckas. För närvarande uppskattar man att upp till 1 av 3 personer har antikroppar som förhindrar behandling med genterapi.

På Hansa utvecklar vi behandlingar som förhindrar att antikroppar påverkar genterapi, vilket skulle göra det möjligt för människor som lever med sällsynta genetiska sjukdomar att behandlas med genterapi. Genom vårt arbete vill vi öka den vetenskapliga förståelsen för dessa sällsynta och komplexa tillstånd och påskynda utvecklingen av innovativa behandlings­alternativ inom områden där det fortfarande finns stora ouppfyllda behov.

Effekterna av monogena sjukdomar

Det finns cirka 7 000 kända sällsynta monogena sjukdomar i världen.¹ Monogena sjukdomar är genetiska och orsakas av en mutation i en enda gen. De kan drabba alla delar av kroppen och variera i svårighetsgrad från lindriga till livshotande.²

Genetiska sjukdomar orsakas av defekter i det genetiska materialet och yttrar sig i ett stort antal kända allvarliga sjukdomar, inklusive neuromuskulära, metaboliska, neurodegenerativa och inflammatoriska sjukdomar samt blödningsrubbningar.³ Det uppskattas att närmare 70 procent av dessa sjukdomar kan påverka nervsystemet. Sjukdomarna har en skadlig inverkan på livskvaliteten och kan leda till kronisk sjukdom, funktionshinder och förtida död.⁴

Möjligheterna med genterapier

För närvarande är flera genterapibehandlingar under utveckling för en rad olika genetiska sjukdomar hos människor, med potential att förbättra patientresultaten.

Genterapibehandling går ut på att man inför små partiklar av genetiskt material i celler för att kompensera för de icke-fungerande generna. De flesta genterapier använder virala vektorer, bland annat adenoassocierade virus (AAV), för att överföra det genetiska materialet till cellerna. Adenoassocierade virus är vanligt förekommande i naturen och orsakar många vanliga infektioner som förkylningar och magsjuka. AAV som används vid genterapi modifieras så att de sjukdomsframkallande delarna av viruset avlägsnas från virusskalet och den återstående strukturen används för att tillföra genetiskt material till en patient för att kompensera för en defekt gen.

Ouppfyllda behov av genterapi, och effekterna av antikroppar

Eftersom AAV härstammar från vanliga virus har en stor del av befolkningen exponerats för dessa virus⁸ och därefter utvecklat antikroppar för att skydda kroppen mot dem. Förekomsten av dessa antikroppar är en utmaning för genterapier baserade på AAV, och gör att upp till 1 av 3 personer inte kan dra nytta av behandlingen.^6-14

Lena Winstedt, Global Franchise Lead, Genterapi, Hansa Biopharma, förklarar: ”Det är en spännande tid för forskningen om genterapier, där vi ser många innovativa lovande behandlingar utvecklas och allt fler bli tillgängliga för patienterna. Förekomsten av antikroppar mot AAV vektorer innebär dock att en betydande del av de patienter som är i behov av genterapi för närvarande inte kan dra nytta av genterapibehandling.”

Förekomsten av antikroppar mot AAV vektorer hos patienter varierar kraftigt från 5–70 procent beroende på vilken AAV-vektor som används.^6-14 Dessa antikroppar förhindrar överföringen av det genetiska materialet till cellerna och gör därför behandlingen ineffektiv.

Forskarna hanterar denna utmaning på flera sätt, bland annat genom att konstruera vektorer som antikroppar är mindre benägna att känna igen, eller genom att inaktivera eller avlägsna antikroppar.

Samarbete för att öka den vetenskapliga förståelsen och leverera innovativa nya behandlingar

På Hansa anser vi att samarbete mellan olika intressenter är avgörande för att vi ska kunna tillgodose de stora ouppfyllda medicinska behoven inom sällsynta sjukdomar och leverera behandlingar som hjälper patienter att leva långa och hälsosamma liv. Vår strategi inom genterapi är att ha nära samarbeten med avancerade genterapiföretag för att öka den vetenskapliga förståelsen av dessa genetiska tillstånd.

"Vårt primära fokus är patienterna, och vår prioritet är att säkerställa att vi kan ge alla patienter, både de med förbildade och förvärvade antikroppar, möjlighet att få innovativa behandlingar", fortsätter Lena. "Det kräver att vi fortsätter att utveckla och stärka förståelsen för sjukdomen hos alla viktiga intressenter – från forskare till läkare, från industrin till patienter. Med mer kunskap kan vi snabbare gå vidare med kliniska prövningar, utveckla mer målinriktade behandlingar samt utarbeta klinisk praxis till gagn för patienterna."

"Vi ser samarbete inte bara som att vi lånar ut vår teknik, utan som en möjlighet att dela kunskap och samordna olika expertkunskaper. Vi arbetar med våra partners och samarbetspartners i tvärfunktionella team för att driva utveckling och innovation mot det gemensamma målet att hjälpa människor i nöd. Detta är grundläggande när vi utvärderar möjligheter till partnerskap, och därefter i vårt sätt att hantera våra befintliga samarbeten."

Under våren 2023 offentliggjorde vi ett samarbete med Genethon, en ledande icke-vinstdrivande organisation för forskning inom genterapi. Tillsammans arbetar forskare från Hansa och Genethon för att möjliggöra genterapibehandling av patienter med Crigler-Najjars syndrom, en genetisk sjukdom som orsakar bilirubinackumulering. Cirka 30 procent av patienterna med Crigler-Najjar har förbildade antikroppar, och vår teknik skulle kunna innebära en ny möjlighet att ge dessa patienter tillgång till en livräddande genterapibehandling. På samma sätt har vi ingått partnerskap med Sarepta för att främja användningen av vårt enzym som en tilläggsbehandling till deras nyligen godkända läkemedel, för behandling av Duchennes muskeldystrofi (DMD). Genom detta partnerskap hoppas vi bättre kunna få en ökad förståelse för hur vår teknik kan användas för att möjliggöra behandling hos patienter med DMD och förbildade antikroppar mot denna nya och innovativa behandling.

Referenser

1. Boycott K.M, et al. Nature Reviews Genetics. 2013;14(10):681–691
2. Cepika A.M, et al. Journal of Allergy and Clin Immunol. 2018;142(6):1679-1695
3. Genetic disorders. NIH. Available at: https://www.genome.gov/For-Patients-and-Families/Genetic-Disorders. Last accessed May 2023.
4. What are Rare Diseases? Rare Diseases. Available at: https://www.rarediseasesnetwork.org/about/what-are-rare-diseases. Last accessed May 2023.
5. Au H.K, et al. Frontiers in Medicine. 2022;8:2746.
6. Boutin S, et al. Hum Gene Ther. 2010 Jun;21(6):704-12
7. Griffin JM, et al. Gene Ther. 2019 May;26(5):198-210
8. Calcedo & Wilson. Front Immunol. 2013 Oct 18;4:341
9. Falese L, et al. Gene Ther. 2017 Dec;24(12):768-778
10. Wang Y, et al. Exp Neurol. 2017 May;291:134-140.
11. Ellsworth JL, et al. Hum Gene Ther Clin Dev. 2018 Mar;29(1):60-67
12. Greig JA, et al. Hum Gene Ther. 2017 May;28(5):392-402
13. Krisik A, et al. Mol Ther Methods Clin Dev. 2019;7(14):126-133
14. Leborgne C, et al. Nat Med. 2020; 26, 1096–1101